El hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular (HCC), principal tumor hepático primario, se posiciona actualmente como la tercera causa de muerte relacionada con cáncer a nivel mundial. Por tanto, es crucial encontrar nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas efectivas con el fin de mejorar su desalentador pronóstico.
Con este fin, investigadores del Instituto de Biomedicina de León (IBIOMED) pertenecientes al CIBEREHD se han centrado recientemente en el novedoso estudio del papel desempeñado por el factor de transcripción (FOXO3) -conocido por su relación con la progresión tumoral- en este tipo de tumor. Dicha investigación fue coordinada por José Luis Mauriz y Javier González-Gallego, y ha dado lugar a dos publicaciones científicas.
Por un lado, en colaboración con investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), también miembros del CIBEREHD, han realizado una revisión sistemática y meta-análisis sobre la potencial asociación de los niveles de FOXO3 con el desarrollo y el pronóstico del HCC. Tras una exhaustiva búsqueda sistemática, se incluyeron cinco estudios que involucraron a un total 1059 casos de HCC, encontrándose que la alta expresión de FOXO3 correlaciona significativamente con el desarrollo tumoral, una supervivencia reducida y un mayor riesgo de invasión tumoral.
Por otra parte, la adquisición temprana de resistencia a sorafenib, fármaco estándar de primera línea dirigido a pacientes con enfermedad avanzada, se ha vinculado de forma estrecha con el mal pronóstico del HCC. A su vez, la autofagia, proceso catabólico autodegradativo en cuya regulación participa el factor FOXO3, se ha relacionado con la pérdida de sensibilidad a quimioterápicos en cáncer. El grupo de los doctores Mauriz y González-Gallego, en colaboración con el Laboratory of Clinical Digestive Oncology de la Universidad KU Leuven (Bélgica), ha determinado el vínculo existente entre la autofagia, FOXO3 y la resistencia a sorafenib en el HCC, junto con la modulación ejercida por el fármaco de segunda línea regorafenib. Las células de HCC resistentes a sorafenib exhibieron un incrementado nivel de autofagia, la cual mostró desempeñar un papel citoprotector.
Curiosamente, se halló una correlación entre la sobreexpresión de FOXO3 en pacientes con HCC y la expresión de genes involucrados en la autofagia; mientras que, in vitro, el silenciamiento génico de FOXO3 suprimió la autofagia previamente activa y desencadenó la muerte celular. Estos resultados confirman la participación de FOXO3 en la inducción de la autofagia citoprotectora en los hepatocitos resistentes a sorafenib, mecanismo que el regorafenib logró abolir.
José Luis Mauriz, uno de los responsables del estudio, afirma que “la búsqueda de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas capaces de optimizar el diagnóstico temprano del HCC, prever y vigilar la respuesta a los tratamientos, y prolongar la supervivencia de los pacientes constituye una importante necesidad actual. Nuestros estudios han demostrado el potencial diagnóstico y pronóstico de FOXO3 en HCC, cuya sobreexpresión parece estar asociada a fenotipos tumorales más agresivos y a la adquisición de quimiorresistencia asociada a la autofagia.” Así, los investigadores apuntan que “la evaluación de la expresión de FOXO3 y el diseño de nuevas terapias dirigidas frente a dicho factor podrían resultar beneficiosas para la consecución de mejores resultados”.
Principales mecanismos implicados en los efectos de FOXO3 en hepatocarcinoma
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