Un trabajo liderado por el grupo del CIBERSAM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) del CSIC, y asociado al IDIBAPS, ha diseñado un oligonucleótido conjugado contra formas mutadas de alfa-sinucleína como un potencial tratamiento para la enfermedad de Párkinson. Los resultados preliminares son prometedores y podrían abrir el camino a nuevas terapias que permitan retrasar el desarrollo de la enfermedad.
Se basa en una molécula diseñada por los propios investigadores para reducir la sobreexpresión y acumulación de la proteína alfa-sinucleína, uno de los marcadores diferenciales de párkinson. El estudio, cuyo primer firmante es Rubén Pavia-Collado y liderado por Analía Bortolozzi, ambos investigadores del CIBERSAM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC) y en el Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), se publica en la revista International Journal of Molecular Sciences.
Hace tiempo que se sabe que la sobreexpresión de la proteína alfa-sinucleína y su acumulación en algunas regiones del cerebro, formando los llamados cuerpos de Lewy, es una señal temprana de la cascada de mecanismos que en último término lleva a la neurodegeneración. En consecuencia, muchos tratamientos en investigación van dirigidos a reducir la síntesis de esta proteína.
El gen de la alfa-sinucleína puede presentar mutaciones, entre las que destacan A53T, A30P, y E46K por su penetrancia entre la población. Estas mutaciones representan un factor de riesgo de aparición temprana del párkinson y los pacientes portadores de estas mutaciones tienen un pronóstico más desfavorable. En particular, la mutación A53T incrementa la formación de especies tóxicas de alfa-sinucleína que se extiende rápidamente por el cerebro. Por lo que existe una gran necesidad de reducir la formación de estas especies tóxicas y evitar la propagación a diferentes células cerebrales.
El equipo de Bortolozzi, en colaboración con científicos de la empresa biotecnológica n-Life Therapeutics, han sintetizado un oligonucleótido con bases de RNA y DNA en su esqueleto combinado con indatralina. Esta última es una molécula que tiene gran afinidad por las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas, de forma que el oligonucleótido se dirige y actúa específicamente en estas neuronas.
El equipo ha experimentado el tratamiento sobre un modelo de ratón portador de las mutaciones A53T y A30P de alfa-sinucleína. Tras cuatro semanas de administrar la molécula, los resultados revelaron que se reduce la síntesis excesiva de la forma mutada de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas, dejando una disminución en el transporte y acumulación de la proteína en áreas cerebrales corticales y en el caudado-putamen. Ello alivia los déficits en la función de la dopamina que se dan en las primeras fases de la enfermedad.
"Los próximos pasos de la investigación -según comenta Analia Bortolozzi- son optimizar la molécula para que pueda ser administrada por via intranasal". "Se trataría de dar esta molécula de forma transitoria el tiempo suficiente para reducir la producción de alfa-sinucleína, y de administrarla en combinación con otros tratamientos actuales en investigación como los ensayos de inmunoterapia dirigidos a eliminar el exceso de la proteína alfa-sinucleína del cerebro, o aquellos tratamientos con agentes antiagregación para eliminar las acumulaciones de la misma proteína" según explican los investigadores.
En el estudio también han participado científicos de la Universidad Federal de Paraná (Brasil), del Centro de Investigación CERVO Brain (Quebec, Canadá) y del Departamento de Medicina Molecular, Université Laval (Quebec, Canadá).
(a) Imágenes de microscopía confocal mostrando la acumulación de la molécula diseñada en las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas de ratón. (b,d) Imágenes de microscopía óptica indicando la reducción de la expresión del ARNm (ácido ribunocleico mensajero) y proteína humana de alfa-sinucleína. (c) Cuantificación de los niveles del ARNm después del tratamiento.
Referencia artículo
Pavia-Collado, R.; Cóppola-Segovia, V.; Miquel-Rio, L.; Alarcón-Aris, D.; Rodríguez-Aller, R.; Torres-López, M.; Paz, V.; Ruiz-Bronchal, E.; Campa, L.; Artigas, F.; Montefeltro, A.; Revilla, R.; Bortolozzi A. Intracerebral Administration of a Ligand-ASO Conjugate Selectively Reduces α-Synuclein Accumulation in Monoamine Neurons of Double Mutant Human A30P*A53T* α-Synuclein Transgenic Mice. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2939. https://doi.org/10.3390/ijms22062939
